Qu'est-ce que la thérapie génique ?

Lorsque l'un de nos gènes diffère de la séquence ancestrale partagée avec les autres membres de notre espèce, cela peut être responsable d'une maladie, dite maladie génétique. Cette différence de code au sein d'un gène, ou mutation, peut être apparue par hasard chez un patient, ou être héritée d'un parent.

Au contraire des approches thérapeutiques classiques qui traitent seulement les effets de la mutation, la thérapie génique est une approche extrêmement ambitieuse et un challenge scientifique : traiter directement la cause, c'est-à-dire corriger le code génétique.

Principe général

Il s'agit d'introduire un gène thérapeutique dans un vecteur le plus souvent viral, puis :

• Introduire ce vecteur contenant le gène thérapeutique directement dans l'organisme du patient, où il pénètrera dans les cellules et modifiera leur code génétique,
• Ou l'introduire dans des cellules préalablement prélevées au patient, puis réintroduire ces cellules ainsi génétiquement modifiées dans l'organe concerné.

La correction génétique peut se faire de trois façons :

• GAT (Gene Augmentation Therapy) : introduction d'un gène supplémentaire et fonctionnel, dont l'expression compense celle du gène défectueux,
• GTT (Gene-specific Targeted Therapy) : introduction de matériel génétique (ADN ou ARN) soit pour inactiver l'expression d'un gène délétère, soit ajouter plusieurs copies d'un gène protecteur,
• GET (Genome Editing Therapy) : correction directe du gène muté du patient.

Les succès de la thérapie génique dans les maladies de l'œil

Les yeux sont des organes qui ont plusieurs spécificités, expliquant que ce soit en ophtalmo-génétique que la thérapie génique progresse le plus rapidement :

• Les yeux sont des organes facilement accessibles,
• Leur structure est bien délimitée et de petite taille, ce qui permet d'utiliser de petites doses de vecteur,
• La barrière hémato-rétinienne empêche la dispersion des vecteurs dans l'organisme et maintient un environnement protégé,
• Les gènes responsables de certaines maladies de l'œil sont bien connus.

Quelles sont les maladies de l'œil éligibles à la thérapie génique ?

Des essais thérapeutiques de thérapie génique sont conduits ou ont été conduits pour les maladies suivantes (Lee et al., 2018) :

En France :

• L'Amaurose Congénitale de Leber — mutation du gène RPE65,
• La Neuropathie Optique Héréditaire de Leber — mutation du gène ND4,
• La Rétinite Pigmentaire récessive liée à l'X — mutation du gène PDE6B,
• Le Syndrome de Usher — mutation du gène MYO7A,
• Le syndrome de Stargardt — mutation du gène ABCA4.

Dans le reste du monde :

• L'Achromatopsie — mutation du gène CNGA3,
• La Choroïdérémie récessive liée à l'X — mutation du gène CMH,
• La Rétinite Pigmentaire liée à l'X — mutation des gènes ChR, RPGR-ORF15, ChR2, MERTK,
• Le Rétinoschisis lié à l'X — mutation du gène RS1,
• La Dégénération Maculaire Liée à l'Âge (technique : GTT),
• L'Œdème Maculaire Diabétique (technique : GTT),
• Le glaucome (technique : GTT).

Coûts de la thérapie génique

La thérapie génique est un challenge scientifique, et les coûts de recherche et d’essais cliniques sont extrêmement importants.

• Coûts de développement : 2,6 milliards de dollars,
• Coûts des essais cliniques : 69,4 millions de dollars supplémentaires.

Ces coûts posent le problème du prix lors de la commercialisation finale (Lee et al., 2018) :

• Le Glybera, première thérapie génique approuvée en Europe — 1 million d'euros par traitement,
• Le Luxturna, première thérapie génique approuvée aux États-Unis — 850 000 dollars par traitement.

Comment bénéficier de la thérapie génique ?

La première étape est de rencontrer en consultation un médecin spécialiste en Génétique Médicale. Le but est de déterminer si la pathologie est d’origine génétique, puis de réaliser un prélèvement sanguin pour séquençage de l’ADN.

Si une mutation délétère est identifiée dans un gène, le médecin peut organiser la suite de la prise en charge, et l’inclusion dans un protocole de thérapie génique s’il en existe pour cette pathologie.

Références

Lee JH, Wang JH, Chen J, Li F, Edwards TL, Hewitt AW, Liu GS. Gene therapy for visual loss: Opportunities and concerns. Prog Retin Eye Res. 2018 Aug 29. pii: S1350-9462(18)30007-7. doi: 10.1016/j.preteyeres.2018.08.003. [Epub ahead of print] Review. PubMed PMID: 30170104.

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