Voie de signalisation RAS-MAPK et approches thérapeutiques innovantes

La voie de signalisation RAS-MAPK est une voie de signalisation cellulaire essentielle impliquée dans la régulation de la croissance, de la différenciation cellulaire, de la prolifération et de la survie cellulaire. Elle est activée par le biais de récepteurs situés à la surface des cellules, en réponse à des signaux extracellulaires tels que les facteurs de croissance.

Voici une brève explication des principales étapes de la voie de signalisation RAS-MAPK :

• Réception du signal extracellulaire : Le signal extracellulaire, tel qu'un facteur de croissance, se lie à un récepteur spécifique à la surface cellulaire, appelé récepteur tyrosine kinase. Cela provoque un changement conformationnel du récepteur et active sa fonction enzymatique.
• Activation de RAS : L'activation du récepteur tyrosine kinase entraîne l'activation d'une protéine appelée RAS, qui agit comme un commutateur moléculaire. Lorsqu'elle est activée, RAS peut se lier au GTP (guanosine triphosphate) et activer les étapes suivantes de la voie de signalisation.
• Activation de la cascade MAPK : L'activation de RAS active ensuite une cascade de kinases appelée cascade MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase). La cascade MAPK comprend plusieurs étapes successives de phosphorylation, impliquant différentes kinases, telles que RAF, MEK (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase) et ERK (Extracellular Signal-Regulated Kinase).
• Transduction du signal : La phosphorylation de MEK par RAF active MEK, qui à son tour phosphoryle et active ERK. Une fois activée, ERK se déplace vers le noyau de la cellule, où il peut influencer l'activité de facteurs de transcription et réguler l'expression des gènes impliqués dans la croissance et la différenciation cellulaires.
• Réponse cellulaire : L'activation de la voie de signalisation RAS-MAPK déclenche diverses réponses cellulaires, telles que la prolifération cellulaire, la différenciation cellulaire, la survie cellulaire, la migration cellulaire et d'autres processus biologiques importants pour le développement et la fonction des tissus et organes.

Les mutations qui impactent la voie de signalisation RAS-MAPK, telles que celles survenant au sein des gènes codant pour RAS, RAF et MEK, peuvent entraîner des dysfonctionnements de la voie, contribuant ainsi à des conditions telles que les RASopathies, qui comprennent la cardiomyopathie hypertrophique (CMH) dans certains cas. De nombreux travaux de recherche tentent d'élucider les mécanismes sous-jacents de cette voie et de développer des thérapies ciblées pour traiter les maladies associées aux altérations de la voie de signalisation RAS-MAPK.

Certaines des approches thérapeutiques prometteuses actuellement à l'étude dans ce domaine comprennent :

• Inhibiteurs de la voie RAS : Des médicaments sont en développement pour cibler directement la voie de signalisation RAS elle-même, en cherchant à inhiber les protéines RAS mutées ou à réguler leur activité : inhibiteurs ciblant la protéine RAS, la kinase RAF (vemurafenib, dabrafenib), inhibiteurs de la kinase MEK (tramétinib, selumétinib) ou de la kinase ERK. Ces médicaments visent à moduler la signalisation cellulaire anormale observée dans les RASopathies et leurs symptômes. dont la cardiomyopathie hypertrophique.
• Inhibiteurs de la kinase mTOR : La voie de signalisation de la kinase mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) est impliquée dans la régulation de la croissance cellulaire et de la fonction cardiaque. Cette voie de signalisation et la voie RAS-MAPK sont deux voies de signalisation cellulaires qui interagissent et se croisent à certains points, permettant une régulation croisée de leurs activités. Des études sont en cours pour évaluer les inhibiteurs de la kinase mTOR, tels que la rapamycine et ses dérivés, dans le traitement des pathologies associées aux dysfonctions de la voie métabolique RAS-MAPK.
• Thérapies géniques : La thérapie génique consiste à introduire un gène fonctionnel ou à corriger les effets d'une mutation génétique dans l'objectif de restaurer la fonction cellulaire. Des approches de thérapie génique sont à l'étude pour traiter les RASopathies, par exemple associées aux variations pathogènes de NF1.
• Autres approches innovantes : D'autres approches thérapeutiques innovantes sont également à l'étude, telles que l'utilisation de petites molécules. Les petites molécules désignent des composés chimiques de petite taille qui sont utilisés comme agents thérapeutiques pour moduler les voies de signalisation perturbées, telles que la voie RAS-MAPK. Ces petites molécules peuvent agir de différentes manières pour restaurer la signalisation cellulaire normale ou atténuer les effets indésirables associés aux RASopathies : par exemple, elles peuvent être développées pour inhiber spécifiquement les kinases impliquées dans la voie RAS-MAPK; ou encore interférer avec l'interaction entre RAS et les protéines associées, bloquant ainsi la signalisation RAS aberrante; ou encore réduire l'expression de gènes mutés responsables des RASopathies.

Il est important de noter que ces thérapies ciblées sont encore à un stade de recherche et peuvent nécessiter plusieurs années, voire décennies, avant d'être disponibles en pratique clinique. Les essais cliniques et les études précliniques sont en cours pour évaluer leur efficacité, leur sécurité et leur impact à long terme. La collaboration entre les chercheurs, les cliniciens et les patients est essentielle pour faire progresser ces traitements et améliorer la prise en charge des pathologies regroupées dans le groupe des RASopathies.