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Génomes

Recherche scientifique, génétique, génomique, coopération médecine-sciences humaines.


Par Docteur Guillaume Jouret
Médecin spécialiste en Génétique Médicale et Maladies du Développement


Focus sur une maladie génétique : le syndrome CHARGE

Publié par Guillaume JOURET, Médecin - Interne en DES de Génétique Médicale et Maladies du Développement sur 21 Octobre 2018, 10:16am

Catégories : #Génétique Humaine

Focus sur le syndrome CHARGE

Focus sur le syndrome CHARGE

Le syndrome CHARGE : définition

Le syndrome CHARGE est une maladie génétique responsable d'anomalies du développement embryonnaire. Ces anomalies du développement se traduisent par l'association de plusieurs malformations chez le nouveau-né. L'incidence du syndrome CHARGE est d'environs 1 naissance sur 12000 (Orphanet).

Le syndrome CHARGE tire son nom d'un moyen mnémotechnique qui informe sur les signes cliniques les plus fréquemment présentés par les patients : C pour Colobome (définitions plus bas dans l'article), H pour Heart Defect (anomalie cardiaque en Français), A pour Atrésie des chouanes, R pour Retard de croissance et de développement, G pour anomalies Génito-urinaires, et enfin E pour Ear anomalies (anomalies des oreilles).

Comme pour tout syndrome génétique, il s'agit d'un spectre de symptômes, et chaque patient aura certains signes, mais rarement l'intégralité du tableau clinique.

Caractéristiques cliniques

Les caractéristiques majeures : les "4C" ou quatre signes cardinaux du syndrome CHARGE

1- Le colobome oculaire

Le mot colobome vient du grec ancien, Kolobos, qui signifie tronqué. En médecine humaine, un colobome oculaire correspond à un défaut de fermeture de la fissure foetale (ou fente colobomique) au cours du développement embryonnaire de l'oeil. Le développement embryonnaire de l'oeil commence à partir du 22ème jour de grossesse, et la fermeture de la fente colobomique lors de la 6ème semaine de grossesse. Dans le syndrome CHARGE, ce colobome peut avoir plusieurs localisions fréquentes :

  • Le colobome irien : anomalie du développement embryonnaire de l'iris, muscle responsable du contrôle de la quantité de lumière qui entre dans l'oeil, qui est responsable d'un aspect non circulaire de la pupille (voir Figure 1).

 

Figure 1 : colobome rien chez un enfant de 10 mois. Image sous licence Creative Commons.

Figure 1 : colobome rien chez un enfant de 10 mois. Image sous licence Creative Commons.

  • Le colobome chorio-rétinien : anomalie du développement embryonnaire de la choroïde et de la rétine (voir Figure 2 : anatomie de l'oeil humain). Ce sont des colobomes plus graves, car responsables d'une altération de la vision. Ils peuvent être associés à une microphtalmie (oeil trop petit) ou à un kyste de l'orbite.

 

Figure 2 : anatomie de l'oeil humain. Image sous licence Creative Commons.

Figure 2 : anatomie de l'oeil humain. Image sous licence Creative Commons.

  • Le colobome du nerf optique ou colobome papillaire : le défaut de fermeture de la fente colobomique a entrainé un défaut de formation d'une portion de la papille (extrémité du nerf optique, voir figure 2). Ce type de colobome est grave car il altère la vision, et peut être compliqué d'une hernie de tissus cérébral à travers la fente colobomique, réalisant une exophtalmie.

2 - Atrésie des choanes

Toute atrésie des choanes chez un nouveau-né doit faire évoquer un syndrome CHARGE. L'atrésie des choanes correspond au rétrécissement anormal, voire à la fermeture, de la partie postérieure des fosses nasales, bloquant la communication des fosses nasales avec le nasopharynx (Figure 3). Cette atrésie peut être unilatérale ou bilatérale : lorsqu'elle est bilatérale, elle empêche la respiration nasale. Durant le développement intra-utérin, une atrésie des choanes bilatérale peut être responsable d'un hydramnios (trop de liquide amniotique par défaut de réabsorption par le foetus).

Figure 4 : anatomie des fosses nasales et du nasopharynx. Image sous licence Creative Commons.

Figure 4 : anatomie des fosses nasales et du nasopharynx. Image sous licence Creative Commons.

3 - Les anomalies de l'oreille

Anomalies de l'oreille externe

Les patients atteints par le syndrome CHARGE ont souvent une forme d'oreille atypique et stéréotypée. Il s'agit de petites oreilles, sans lobule, avec un anthélix proéminent rejoignant l'hélix (alors que dans une oreille classique, l'anthélix est en continuité avec l'antitragus (Figure 5).

Figure 5 : oreilles dysplasiques caractéristiques du syndrome CHARGE. Lalami et al., GeneReviews.

Figure 5 : oreilles dysplasiques caractéristiques du syndrome CHARGE. Lalami et al., GeneReviews.

Anomalies de l'oreille moyenne

Les patients atteints par le syndrome CHARGE ont souvent des malformations des osselets (marteau, enclume, étrier), à l'origine d'une surdité de transmission (Figure 6).

Anomalies de l'oreille interne

Les patients ont souvent des malformations de l'oreille interne : malformation de Mondini (cochlée enroulée de 1,5 tours au lieu de 2,5), et absence ou hypoplasie des canaux semi-circulaires (Figure 6). Ces anomalies de l'oreille interne sont à l'origine d'une surdité de perception. Ainsi, les patients atteints par le syndrome CHARGE ont souvent une surdité mixte, associant une surdité de perception et une surdité de transmission.

Figure 6 : anatomie de l'oreille humaine. Images sous licence Creative Commons.

Figure 6 : anatomie de l'oreille humaine. Images sous licence Creative Commons.

4 - Les anomalies des nerfs crâniens

Le quatrième signe cardinal du syndrome CHARGE est la présence d'anomalies des nerfs crâniens. Les nerfs crâniens naissent du cerveau et du tronc cérébral, puis rejoignent la face et innervent le visage. Les nerfs crâniens atteints dans le syndrome CHARGE sont les suivants :

  • Anomalies du nerf I : hyposmie ou anosmie (difficulté à sentir les odeurs),
  • Anomalies du nerf VII : paralysie faciale, unilatérale ou bilatérale,
  • Anomalies du nerf VIII : hypoplasie du nerf auditif, responsable d'une surdité
  • Anomalies des nerfs IX et X : troubles de la déglutition, régurgitations, reflux gastro-oesophagiens.

Les autres signes cliniques moins fréquents

D'autres atteintes, moins fréquentes ou moins caractéristiques, peuvent être associées : atrésie de l'oesophage, anomalies génito-urinaires, petite taille, malformations cardiaques, retard des acquisitions psychomotrices, et rarement une fente labiale/palatine, une fistule trachéo-oesophagienne, ou des malformations rénales.

Sur une IRM cérébrale, une hypoplasie des canaux semi-circulaires ou une hypoplasie des bulbes olfactifs sont des signes très évocateurs d'un syndrome CHARGE lorsqu'ils sont associés avec l'un des "4C".

Génétique du syndrome CHARGE

Le syndrome CHARGE est causé le plus souvent par une mutation survenue de novo, c'est à dire apparue par hasard chez un individu alors que ses parents n'étaient pas porteurs de cette mutation. Les mutations responsables du syndrome CHARGE sont le plus souvent localisées dans le gène CHD7, qui est situé sur le chromosome 8 humain. Il s'agit d'un gène qui code une protéine impliquée dans le remodelage de la chromatine. Le remodelage de la chromatine est l'un des mécanismes qui régule l'expression des gènes durant le développement embryonnaire.

Le gène CHD7 est un cofacteur de transcription du gène SOX2, dont les mutations ont été identifiées chez des patients dont les signes cliniques recoupent ceux du syndrome CHARGE, tels qu'un colobome, une microphtalmie, ou une atrésie de l'oesophage. 

Par Guillaume Jouret

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